감염병 진단

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감염된 사람의 95%를 양성으로 찾아내고, 감염되지 않은 사람의 98%를 음성으로 판정하는 검사가 있다. 꽤 정확해 보인다. 그런데 감염자가 1%뿐인 지역에서 이 검사로 양성이 나온 사람이 실제로 감염되었을 확률은 얼마일까? 95%일까?

감염자 비율(%)

그림 1. 감염자가 드물면 비감염자 가운데 2%의 거짓 양성이 진짜 양성보다 많아질 수 있다(민감도 95%, 특이도 98%, 1000명).

먼저 알아야 할 것DNA의 염기 짝(유전자와 단백질), 10의 거듭제곱, 비율과 백분율.

3.1.1아주 적은 바이러스를 찾는 방법

콧속을 문지른 면봉에 묻은 바이러스는 너무 적어서 그대로는 찾을 수 없다. 그래서 바이러스의 유전 물질에서 특정한 부분만 골라 복제해 늘린다. 이것이 중합 효소 연쇄 반응(PCR)이다. 온도를 올려 DNA 두 가닥을 떼어 놓고, 온도를 낮추어 찾으려는 부분의 양 끝에 짧은 프라이머를 붙인 뒤, 효소로 나머지를 이어 붙인다. 이 한 번의 순환마다 목표 DNA가 두 배가 된다.

두 배씩 늘어나므로 30번 순환하면 \(2^{30} \approx 10^9\)배, 곧 약 10억 배가 된다. 처음에 바이러스 유전 물질이 몇 개뿐이어도 30번이면 형광 신호로 잴 수 있을 만큼 많아진다. 반면 신속 항원 검사는 바이러스의 단백질을 항체로 직접 잡아 줄을 나타내므로 빠르지만, 늘리는 과정이 없어 바이러스가 적으면 놓치기 쉽다.¹

3.1.2검사의 정확도를 나타내는 두 수

정의 3.1.1 민감도와 특이도

민감도는 실제 감염자 가운데 검사가 양성으로 판정하는 비율이고, 특이도는 실제 비감염자 가운데 검사가 음성으로 판정하는 비율이다. 감염자를 음성으로 판정하면 거짓 음성, 비감염자를 양성으로 판정하면 거짓 양성이라 한다.

그런데 검사를 받은 사람이 알고 싶은 것은 민감도가 아니다. '내가 양성이 나왔는데, 정말 감염일 확률'이다. 이 값은 검사의 성능뿐 아니라 검사를 받는 집단에 감염자가 얼마나 있는지에도 달려 있다.

그림 1로 1000명을 생각해 보자. 감염자 비율이 1%이면 감염자는 10명이고, 그 가운데 95%인 약 9.5명이 양성이다. 비감염자 990명 가운데 2%인 약 19.8명도 양성이 나온다(거짓 양성). 따라서 양성은 모두 약 29.3명이고, 그 가운데 실제 감염자는 9.5명뿐이다. 즉 양성인 사람이 실제로 감염되었을 확률은 \(\dfrac{9.5}{29.3} \approx 32\%\)이다.

그림 2. PCR은 순환마다 목표 DNA를 두 배로 늘려, 30번이면 약 10억 배가 된다.

3.1.3예제 풀이

예제 3.1.2

같은 검사(민감도 95%, 특이도 98%)를 증상이 있어 감염자 비율이 20%인 사람들에게 쓰면, 양성인 사람이 실제로 감염되었을 확률은 얼마인가? 또 1%인 지역에서 양성이 나온 사람에게 같은 검사를 한 번 더 해서 다시 양성이 나오면 확률은 어떻게 될까?

1000명 가운데 감염자 200명의 95%인 190명이 양성이다. 비감염자 800명의 2%인 16명이 거짓 양성이다. 따라서 양성 206명 가운데 190명이 감염자이므로 확률은 \(\dfrac{190}{206} \approx 92\%\)이다. 감염자가 흔한 집단에서는 같은 검사의 양성이 훨씬 믿을 만해진다.

두 번째 질문에서는 첫 검사에서 양성이 나온 29.3명이 새 집단이다. 이 집단의 감염자 비율은 약 32%이다. 이들 가운데 감염자 9.5명의 95%인 약 9.0명이 다시 양성이고, 비감염자 19.8명의 2%인 약 0.4명이 다시 거짓 양성이다. 그러면 확률은 \(\dfrac{9.0}{9.4} \approx 96\%\)로 높아진다.

그래서 감염자가 드문 상황에서 선별 검사가 양성이면, 바로 확진하지 않고 더 정확한 검사로 다시 확인한다. 검사 결과의 의미는 검사의 성능과 검사를 받는 집단을 함께 보아야 정해진다. 아래 탐구 카드에서 PCR의 순환 횟수와 감염자 비율을 바꾸며 직접 확인해 보자.

PCR 결과에 쓰는 Ct 값은 형광 신호가 기준을 넘을 때까지의 순환 횟수이다. Ct 값이 작을수록 처음에 바이러스 유전 물질이 많았다는 뜻이며, Ct가 3 작으면 처음 양이 약 \(2^3 = 8\)배 많았던 셈이다.

마무리

PCR은 목표 DNA를 순환마다 두 배로 늘려 아주 적은 바이러스도 찾아낸다. 그러나 양성 판정이 실제 감염을 뜻할 확률은 민감도, 특이도와 함께 집단의 감염자 비율에 달려 있어, 감염자가 드물면 거짓 양성의 비중이 커진다. 그래서 처음 질문에서 감염자가 1%인 지역의 양성자는 실제 감염일 확률이 약 32%에 그치며, 다시 검사해 확인해야 한다.

탐구 1

PCR은 아주 적은 양의 바이러스를 어떻게 찾아낼까?

유전자 증폭 · 로그 눈금 · 모식 모형

처음 DNA 조각 수 = 100개

증폭 효율 = 100%

사이클 = 40

로그 눈금 10배씩 묽힌 시료 함께 보기

사이클: —
DNA 조각 수: —
Ct (기준선 도달): —
처음보다: —

검출 기준선을 10¹⁰개, 재료가 떨어져 증폭이 멈추는 양을 10¹²개로 잡은 모식 모형이다. 실제 기기는 형광 세기로 기준선을 정하고, 그 값은 기기와 시약마다 다르다.

질문면봉에 묻어 나온 바이러스 유전자는 수십에서 수천 개 정도일 수 있다. 이렇게 적은 양은 어떤 기계로도 바로 볼 수 없다. 그런데 PCR 검사는 이것을 찾아낸다. 어떻게 할까?
복원DNA는 두 가닥이 A와 T, G와 C로 짝을 지은 이중 나선이다. 그래서 한 가닥의 염기 서열을 알면 짝이 되는 가닥의 서열도 정해진다. 또 열을 가하면 두 가닥이 떨어진다.
설명PCR 한 사이클은 세 단계이다. 약 95 °C로 가열해 두 가닥을 떼고, 온도를 낮춰 찾고 싶은 서열에만 붙는 짧은 조각(프라이머)을 붙인 뒤, 약 72 °C에서 효소가 짝 가닥을 이어 만든다. 그러면 목표 조각이 한 사이클마다 이론상 2배가 된다.
연결2배씩 늘면 n사이클 뒤에는 N = N₀ × 2ⁿ이어서, 30사이클이면 2³⁰ ≈ 10억 배가 된다. 실시간 PCR은 늘어난 DNA에 붙어 빛을 내는 형광 물질로 양을 재고, 형광이 기준선을 넘는 사이클을 Ct라고 부른다. 코로나19 바이러스처럼 유전 물질이 RNA인 경우에는 먼저 RNA를 DNA로 바꾸는 역전사 과정을 거친다(RT-PCR).
적용보통 눈금에서는 곡선이 한참 바닥에 붙어 있다가 갑자기 솟는다. 그런데 ‘로그 눈금’을 켜면 같은 곡선이 곧은 직선이 된다. 이제 ‘10배씩 묽힌 시료’를 켜면 시료가 10배 적을 때마다 Ct가 약 3.3사이클씩 늦어지고, 효율을 90%로 낮추면 그 간격이 조금 넓어진다.
판단Ct가 작을수록 처음 시료에 유전자가 많았다는 뜻이지만, Ct만으로 ‘전염력’을 단정할 수는 없다. PCR은 유전자 조각을 찾을 뿐 살아 있는 바이러스를 세지 않기 때문이다. 그래서 회복한 뒤에도 한동안 양성이 나올 수 있고, 검체를 채취한 방법에 따라서도 Ct가 달라진다. 실제 효율은 100%보다 조금 낮다.

확인조건이 달라지면

같은 기기, 효율 100%로 두 시료를 검사했다. 시료 A의 Ct는 22, 시료 B의 Ct는 25이다. 처음 시료에 들어 있던 목표 유전자의 양은?

탐구 2

검사 결과가 양성이면 정말 감염일까?

민감도 · 특이도 · 유병률 · 1000명 격자

감염·양성 감염·음성(놓침) 비감염·양성(위양성) 비감염·음성

유병률(검사받는 사람 가운데 실제 감염자 비율) = 1%

민감도 = 90%

특이도 = 95%

양성이 나오면 다른 검사로 한 번 더 (둘 다 양성만 양성)

양성 판정: —
그중 실제 감염: —
놓친 감염자: —
음성이 맞을 확률: —

버튼의 수치는 설명을 위한 예시값이다. 격자는 1000명 기준이라 사람 수를 반올림해 그렸고, 아래 수치는 반올림하기 전 값으로 계산했다.

질문“이 검사는 감염자의 90%를 찾아냅니다.” 이 검사에서 양성이 나왔다면, 내가 감염되었을 가능성도 90%일까?
복원검사의 성능은 두 숫자로 말한다. 민감도는 감염자 가운데 양성이 나오는 비율, 특이도는 감염되지 않은 사람 가운데 음성이 나오는 비율이며, 어느 검사도 둘 다 100%는 아니다.
설명확률보다 사람 수로 세면 쉽다. 1000명 가운데 10명(1%)이 감염자라고 하자. 민감도 90%면 그 가운데 9명이 양성이다. 그런데 나머지 990명은 감염되지 않았지만, 특이도 95%라도 5%인 약 50명이 양성으로 나온다. 그래서 양성 59명 가운데 감염자는 9명뿐이다.
연결양성 판정을 받은 사람 가운데 실제 감염자의 비율을 양성 예측도라고 하며, 오른쪽 막대에서 빨간 부분의 비율, 곧 진양성 ÷ 양성 전체이다. 민감도와 특이도는 검사의 성질이지만, 양성 예측도는 검사받는 집단의 유병률에 따라 달라진다.
적용민감도와 특이도는 그대로 두고 유병률만 바꿔 오른쪽 막대에서 빨간 부분이 절반을 넘는 유병률을 찾아보자. ‘한 번 더’를 켜면 양성 예측도가 크게 오르는 것도 확인할 수 있다.
판단“감염자가 양성일 확률”과 “양성인 사람이 감염자일 확률”은 다른 질문이고, 둘을 뒤바꿔 읽는 것이 가장 흔한 실수이다. 또 ‘한 번 더’는 두 검사의 오류가 서로 관계없다고 가정한 계산이다. 같은 원리의 검사를 반복하면 같은 이유로 또 틀릴 수 있어서, 실제로는 이만큼 좋아지지 않을 수 있다.

확인조건이 달라지면

어떤 집단의 유병률이 2%이고, 민감도와 특이도가 모두 95%인 검사를 1000명에게 했다. 양성 판정을 받은 사람 가운데 실제 감염자의 비율은 대략 얼마일까?

탐구 3

신속 항원 검사의 두 줄은 어떻게 생기고, 왜 PCR보다 놓치기 쉬울까?

항원–항체 반응 · 샌드위치 면역 진단 · 검출 한계

시료 속 바이러스 양 = 10⁶ 개/mL

감염 뒤 지난 날 = —

표지 항체가 없는 불량 키트

신속 항원 검사: —
PCR (같은 시료): —
대조선: —

검출 한계는 대표 값으로 신속 항원 검사 약 10⁶ 개/mL, PCR 약 10³ 개/mL로 놓았다. 감염 뒤 날짜를 움직이면 전형적인 바이러스 양 변화(교육용 어림)가 적용된다.

질문코로나19 때 집에서 하던 자가 검사 키트는 15분 만에 결과가 나왔지만, 음성이 나와도 PCR 검사에서 양성이 나오는 일이 있었다. 키트의 두 줄은 무엇이 만들고, 왜 놓치는 일이 생길까?
복원항체는 특정 항원(병원체의 단백질 등)에만 꼭 맞게 결합하는 단백질이다. 이 특이성 덕분에 수많은 물질 속에서 원하는 병원체만 골라낼 수 있다.
설명시료가 띠를 따라 흐르면, 먼저 색 입자가 붙은 표지 항체가 바이러스 항원에 붙는다. 그다음 검사선(T)에 고정된 항체가 이 항원을 다시 붙잡으면 항체-항원-항체의 샌드위치가 생겨 색이 모여 줄이 보인다. 한편 대조선(C)은 남은 표지 항체를 붙잡아, 시료가 끝까지 흘렀고 키트가 정상임을 알려 준다.
연결항원 검사는 바이러스 단백질을 있는 그대로 찾으므로, 줄이 보일 만큼 많아야 한다. 반면 PCR은 바이러스의 유전 물질을 수십 번 복제해 2배씩 늘린 뒤 찾으므로, 훨씬 적은 양도 검출한다. 대신 장비와 시간(수 시간)이 필요하다.
적용감염 뒤 날짜를 0일부터 옮기며 두 검사의 결과를 비교해 보자. 감염 초기 며칠 동안은 바이러스 양이 PCR의 검출 한계는 넘지만 항원 검사의 한계에는 못 미쳐 결과가 갈린다. 불량 키트를 켜면 대조선이 나타나지 않는 것도 확인해 보자.
판단대조선이 없으면 검사선이 있든 없든 결과를 믿을 수 없다(무효). 또 신속 항원 검사의 음성은 "바이러스가 없다"가 아니라 "검출 한계보다 적다"는 뜻이라, 증상이 있으면 다시 검사하거나 PCR로 확인한다. 반대로 바이러스 양이 가장 많아 남에게 잘 옮길 때는 항원 검사로도 잘 잡혀서, 빠르고 싸게 자주 검사하는 데 쓸모가 있다.

확인결과 읽기

신속 항원 검사에서 검사선(T)만 보이고 대조선(C)은 보이지 않았다. 알맞은 해석은?