림프구와 체액성·세포성 면역

본문

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사람의 유전체에는 단백질을 만드는 유전자가 약 2만 개 있다. 그런데 면역계는 한 번도 본 적 없는 새로운 병원체, 심지어 실험실에서 처음 만든 인공 물질에도 꼭 맞는 항체를 만들어 낸다. 항체의 종류는 수억 가지가 넘는다. 유전자 수보다 수만 배 많은 항체를 어떻게 만들 수 있을까? 그리고 그 가운데 어떤 림프구가 살아남아 늘어날까?

연결 부위 다양성 (10의 거듭제곱)

그림 1. 항체의 무거운 사슬은 V, D, J 조각을, 가벼운 사슬은 V, J 조각을 하나씩 골라 이어 붙인다(조각 수는 대략값). 조각을 이을 때 염기가 더해지고 빠지는 연결 부위 다양성이 그 수를 다시 크게 늘린다. 막대는 로그 길이이다.

먼저 알아야 할 것림프구와 항원 항체 반응(생명과학), 경우의 수(수학), 선천적 면역과 후천적 면역(선천적 면역과 후천적 면역).

2.6.1유전자 조각의 재조합

항체는 무거운 사슬 2개와 가벼운 사슬 2개로 된 Y자 모양 단백질이고, 두 팔 끝의 가변 부위가 항원에 붙는다. 가변 부위를 만드는 유전자는 처음부터 한 덩어리로 있지 않다. 무거운 사슬 유전자 자리에는 V 조각 약 40개, D 조각 약 23개, J 조각 약 6개가 따로 늘어서 있다. B 림프구가 골수에서 자라는 동안 DNA를 잘라 V, D, J 조각을 하나씩 골라 이어 붙인다. 가벼운 사슬도 V와 J를 골라 잇는다. 이 과정을 V(D)J 재조합이라 하며, 림프구마다 다른 조합을 골라 서로 다른 항체를 만든다.

정리 2.6.1 항체 다양성의 근원

무거운 사슬의 조합은 \(40 \times 23 \times 6\)가지, 가벼운 사슬은 κ와 λ를 합쳐 약 320가지이고, 두 사슬이 짝을 지으므로 조합은 그 곱이다. 조각을 이을 때 효소가 염기를 무작위로 더하고 빼는 연결 부위 다양성이 여기에 다시 곱해진다. 활성화된 B 림프구에서는 가변 부위에 돌연변이가 많이 생기는 체세포 과돌연변이가 일어나, 더 잘 붙는 항체가 골라진다.

그림 1에서 연결 부위 다양성을 바꾸어 보자. 조각의 조합만으로 무거운 사슬 5520가지, 가벼운 사슬 320가지, 짝까지 약 177만 가지이다. 연결 부위 다양성이 1만 배를 더하면 약 180억 가지가 되고, 실제로는 이보다 더 많을 수 있다. 사람 몸에 B 림프구는 수천억 개밖에 없으므로, 가능한 수용체 가운데 일부만 실제로 만들어진다. 그래도 거의 모든 항원에 붙는 림프구가 어딘가에 몇 개는 있다.¹

2.6.2클론 선택과 세포성 면역

림프구는 저마다 한 가지 수용체만 가진다. 항원이 들어오면 그 항원에 맞는 수용체를 가진 몇 안 되는 림프구만 골라져 빠르게 분열한다. 이를 클론 선택이라 한다. 골라진 B 림프구는 형질 세포가 되어 항체를 쏟아 내고, 일부는 기억 세포로 남는다. 자라는 동안 자기 몸의 분자에 강하게 붙는 림프구는 미리 제거된다. 한편 세포 안에 숨은 바이러스는 항체가 닿지 못한다. 그래서 감염된 세포는 바이러스 단백질 조각을 MHC 분자에 실어 표면에 내보이고, 세포 독성 T 림프구가 이를 알아보고 그 세포를 죽인다. 이것이 세포성 면역이다.

그림 2. 항체는 세포 밖의 병원체를, 세포 독성 T 림프구는 세포 안에 숨은 병원체를 맡는다.

2.6.3예제 풀이

예제 2.6.2

무거운 사슬의 V, D, J 조각이 각각 40, 23, 6개, 가벼운 사슬은 κ의 V 40개와 J 5개, λ의 V 30개와 J 4개이다. 조각 조합으로만 만들 수 있는 항체의 종류를 구하여라. 어떤 항원에 맞는 수용체가 100만 가지 가운데 1가지꼴이고, 몸에 B 림프구가 \(10^{11}\)개 있다면 그 항원에 맞는 림프구는 몇 개쯤인가?

무거운 사슬은 \(40 \times 23 \times 6 = 5520\)가지, 가벼운 사슬은 \(40 \times 5 + 30 \times 4 = 320\)가지이다. 두 사슬의 짝은 \(5520 \times 320 = 1766400\)가지, 곧 약 177만 가지이다.

맞는 림프구는 \(10^{11} \div 10^6 = 10^5\)개, 곧 약 10만 개이다. 몸 전체의 림프구 가운데 아주 작은 몫이지만, 항원이 들어오면 이 세포들만 골라져 며칠에 걸쳐 수천 배로 분열한다. 그래서 처음 감염된 뒤 항체가 충분히 늘기까지 1~2주가 걸린다. 그리고 기억 세포가 남아 있으면 두 번째에는 출발하는 림프구 수가 훨씬 많아 며칠 만에 반응한다. 백신은 이 원리를 이용한다.

아래 탐구 카드에서 림프구가 수용체를 만들고 골라지는 과정을 따라가고, 세포 안에 숨은 바이러스가 어떻게 들키는지 살펴보자.

1976년 도네가와 스스무는 생쥐의 배아 세포와 항체를 만드는 세포의 DNA를 비교해, 항체 유전자 조각이 실제로 잘리고 이어진다는 것을 처음 보였다. 이 공로로 1987년 노벨 생리의학상을 받았다.

마무리

B 림프구와 T 림프구는 자라는 동안 유전자 조각을 골라 잘라 붙이는 V(D)J 재조합과 연결 부위 다양성으로, 유전자 수보다 훨씬 많은 종류의 수용체를 만든다. 항원이 들어오면 맞는 수용체를 가진 림프구만 골라져 늘어나고, 항체는 체액 속 병원체를, 세포 독성 T 림프구는 감염된 세포를 맡는다. 그래서 처음 질문의 수억 가지 항체는 몇백 개의 유전자 조각을 조합하고 이음매를 무작위로 바꾸어 만들어진다.

탐구 1

유전자 조각 백여 개로 어떻게 수백만 가지 항체를 만들까?

V(D)J 재배열 · 클론 선택 · 자기 관용 · 모식 모형

V·D·J 조합만으로 (무거운 × 가벼운): —
병원체 항원에 맞는 클론: —
자기 항원에 반응하는 클론: —

유전자 조각 수는 사람의 기능성 유전자 대략값이다(무거운 사슬 V 약 40, D 약 23, J 6; κ 사슬 V 약 40, J 5; λ 사슬 V 약 30, J 4. 개인과 자료마다 조금씩 다름). 아래의 ‘모양 공간’은 수용체의 결합 부위 모양을 평면의 점으로 나타낸 모식이며, 점의 위치는 임의로 뽑았다. 점이 클수록 클론의 세포 수가 많다(로그 눈금).

질문사람은 평생 만날 수 있는 거의 모든 항원에 붙는 항체를 만들 수 있고, 그 종류는 수백만에서 수조 가지로 어림된다. 그런데 사람의 유전자는 약 2만 개뿐이다. 항체마다 유전자를 하나씩 둘 수는 없는데, 어떻게 이렇게 다양한 항체를 만들까?
복원항체는 무거운 사슬 2개와 가벼운 사슬 2개로 된 Y자 모양 단백질이고, 두 사슬의 끝 부분(가변 부위)이 항원과 결합한다. B 림프구는 자기가 만들 항체와 같은 단백질을 세포막에 수용체로 달고 있으며, 한 B 림프구는 한 가지 수용체만 가진다.
설명B 림프구는 골수에서 성숙하는 동안 가변 부위 유전자를 조각에서 조립한다. 무거운 사슬은 V 조각 하나, D 조각 하나, J 조각 하나를 골라 잇고, 사이의 DNA는 잘라 버린다. 가벼운 사슬은 V와 J를 잇는다. 이 유전자 조각의 재배열(V(D)J 재조합)은 RAG 효소가 맡는다. 조합만으로도 무거운 사슬 약 5,500가지, 가벼운 사슬 약 320가지이고, 둘이 짝을 이루어 약 180만 가지가 된다. 조각을 이을 때 이음부의 염기가 잘려 나가거나 무작위로 더해지면서 다양성은 몇 자릿수 더 커진다.
연결이렇게 만들어진 B 림프구 가운데 자기 몸의 분자에 강하게 붙는 것은 골수에서 제거되거나 수용체를 다시 편집한다(음성 선택, 중추 관용). 살아남은 B 림프구는 각자 다른 수용체를 가진 채 림프절과 지라에 퍼져 있다가, 항원이 들어오면 그 항원에 붙는 소수의 클론만 보조 T 림프구의 도움을 받아 증식한다(클론 선택). 증식한 세포는 항체를 대량으로 분비하는 형질 세포와 오래 남는 기억 세포로 분화한다. 이것이 항체가 주도하는 체액성 면역이다.
적용‘새 B 림프구 만들기’를 여러 번 눌러 매번 다른 V–D–J 조합이 뽑히는 것을 보자. 그런 다음 ① 없이 곧바로 ‘② 병원체 침입’을 누른 결과와, 처음부터 다시 ①을 거친 뒤 ②를 누른 결과를 비교해 보자. 병원체 항원에 맞는 클론은 400개 가운데 몇 개인가? 이 수가 왜 0이 아닌 것이 중요한가?
판단“항원이 들어오면 그에 맞는 항체를 새로 설계해 만든다”는 생각은 틀린다. 맞는 수용체를 가진 B 림프구는 항원을 만나기 전부터 이미 있었고, 항원은 그 클론을 골라 늘릴 뿐이다(선택설). 또 이 카드는 활성화된 뒤 체세포 과변이로 결합력이 더 좋아지는 과정과, 골수를 빠져나간 뒤 몸 곳곳에서 자기 반응 세포를 억제하는 말초 관용을 다루지 않았다. 모양 공간의 거리는 실제 분자 구조를 나타내지 않는다.

확인조건이 달라지면

RAG 유전자가 망가진 생쥐는 어떤 면역 상태가 될까?

읽기 2

T 림프구는 세포 속에 숨은 바이러스를 어떻게 찾아낼까?

읽기 · 림프구의 발달 · 주조직 적합성 복합체 · 체액성 면역과 세포성 면역

항체는 혈액과 조직액에 떠 있는 병원체에는 붙지만, 세포 안으로 들어간 바이러스에는 닿지 못한다. 그런데도 몸은 감염된 세포를 골라 없앤다. 세포의 안쪽 사정을 바깥에서 어떻게 알아볼까?

1림프구는 어디서 태어나 어디서 자랄까

B 림프구와 T 림프구는 모두 골수의 조혈 모세포에서 생긴다. B 림프구는 골수에 남아 성숙하고, T 림프구의 전구 세포는 가슴샘으로 옮겨 가 성숙한다. 두 림프구 모두 성숙하는 동안 유전자 조각을 재배열해 저마다 다른 항원 수용체를 갖춘다. 가슴샘에서 T 림프구는 두 번 시험을 치른다. 자기 몸의 MHC 분자를 알아보지 못하는 세포는 죽고(양성 선택), 자기 MHC에 실린 자기 펩타이드에 너무 강하게 반응하는 세포도 죽는다(음성 선택). 가슴샘으로 들어온 세포 가운데 살아서 나가는 것은 수 % 정도로 어림된다. 시험을 통과한 림프구는 림프절, 지라, 편도 같은 2차 림프 기관에 머물며 항원을 기다린다.

2MHC: 세포 안쪽을 보여 주는 진열대

T 림프구의 수용체는 B 림프구 수용체와 달리 떠다니는 항원에 그대로 붙지 못한다. 세포 표면의 주조직 적합성 복합체(MHC) 단백질 위에 실린 짧은 펩타이드 조각만 알아본다. 사람의 MHC는 사람 백혈구 항원(HLA)이라고도 하며, 유전자 종류가 매우 다양해 사람마다 조합이 다르다. 장기 이식에서 거부 반응이 일어나는 까닭이 이것이다.

구분	MHC 1형	MHC 2형
가진 세포	핵이 있는 거의 모든 세포	항원 제시 세포(수지상 세포, 대식세포, B 림프구)
싣는 펩타이드	세포 안에서 만들어진 단백질의 조각 (바이러스 단백질, 암세포의 변이 단백질 포함)	세포 밖에서 삼켜 들인 병원체 단백질의 조각
알아보는 T 림프구	CD8을 가진 세포독성 T 림프구	CD4를 가진 보조 T 림프구
결과	감염된 세포를 직접 죽임	사이토카인으로 B 림프구, 세포독성 T 림프구, 대식세포를 도움

3두 갈래의 후천 면역

체액성 면역(항체 매개 면역): 수지상 세포가 MHC 2형에 항원을 실어 보조 T 림프구를 활성화한다. 같은 항원을 삼켜 MHC 2형에 실어 보인 B 림프구는 활성화된 보조 T 림프구와 만나 접촉 신호와 사이토카인을 받고, 증식해 형질 세포와 기억 B 세포로 분화한다. 형질 세포가 낸 항체는 병원체와 독소를 중화하고, 응집시키며, 보체와 식세포가 병원체를 없애도록 표시한다.

세포성 면역(세포 매개 면역): 바이러스에 감염된 세포는 바이러스 단백질 조각을 MHC 1형에 실어 표면에 내보이다. 이 조합에 맞는 세포독성 T 림프구는 수지상 세포의 제시와 보조 T 림프구의 사이토카인으로 활성화되어 증식한 뒤, 감염 세포를 찾아가 퍼포린으로 막에 구멍을 내고 그랜자임을 들여보내 세포 자살(아폽토시스)을 일으킨다. 감염 세포가 터지지 않고 정리되므로 바이러스가 퍼지는 것을 막는다.

보조 T 림프구는 두 갈래의 후천 면역을 모두 돕는다. HIV가 보조 T 림프구를 감염시켜 줄이면 체액성 면역과 세포성 면역이 함께 약해지는 까닭이다.

4자기 관용과 그 실패

재배열은 무작위라서 자기 분자에 붙는 수용체도 반드시 생긴다. 골수와 가슴샘의 음성 선택(중추 관용)이 이들을 대부분 없애고, 빠져나간 세포는 몸 곳곳에서 조절 T 림프구가 억제하거나 보조 신호가 없을 때 반응하지 않게 만드는 방식(말초 관용)으로 묶어 둔다. 이 관용이 무너지면 면역계가 자기 조직을 공격하는 자가 면역 질환이 생긴다. 이자의 β세포를 T 림프구가 파괴하는 1형 당뇨병, 관절의 막을 공격하는 류머티즘 관절염, 말이집을 공격하는 다발경화증이 그 예이다.

5모형으로 만들어 설명하기

색이 다른 카드나 블록으로 세포(수지상 세포, 보조 T, 세포독성 T, B, 형질 세포, 감염 세포)를 만들고, MHC 1형·2형과 펩타이드를 모양이 맞는 조각으로 표현한다.
바이러스 감염과 세균 독소 두 상황을 정해, 각 상황에서 어떤 MHC에 무엇이 실리고 어느 림프구가 움직이는지 순서대로 배치한다.
모형의 한계(실제 세포 수, 시간 규모, 생략한 사이토카인)를 한 가지 이상 적고 발표한다.

판단“T 림프구는 세포성 면역, B 림프구는 체액성 면역”이라는 구분은 대체로 맞지만, 보조 T 림프구가 없으면 B 림프구도 대부분의 단백질 항원에 대해 제대로 된 항체를 만들지 못한다. 또 ‘MHC 1형 = 몸속 단백질, 2형 = 바깥 단백질’이라는 규칙에도 수지상 세포가 삼킨 항원을 1형에 싣는 예외(교차 제시)가 있어, 처음 감염된 세포를 직접 만나지 않고도 세포독성 T 림프구를 활성화할 수 있다.

확인조건이 달라지면

어떤 암세포가 돌연변이로 MHC 1형 분자를 거의 만들지 못하게 되었다. 이 암세포에 대한 면역 반응으로 가장 알맞은 것은?

탐구 3

두 번째 감염은 왜 더 빨리 이겨낼까?

1차·2차 면역 반응 · 기억 세포 · 모식 모형

두 번째 노출 = 첫 노출 후 50일

두 번째 항원

보조 T 림프구 부족

1차 잠복기: —
2차 잠복기: —
항체 최고치 (2차/1차): —
두 번째 노출: —

날짜와 배율은 교과서 그래프 수준의 모식이다(1차 잠복기 약 1주, 2차는 2~3일, 2차 최고치는 수십~수백 배). 병원체와 항원에 따라 실제 값은 크게 다르다.

질문수두는 한 번 앓으면 다시 앓는 일이 드물다. 몸은 한 번 싸운 병원체를 어떻게 ‘기억’할까?
복원피부와 점막, 식균 작용, 염증 반응은 병원체를 가리지 않고 막는 비특이적 방어이다. 그리고 이것을 뚫고 들어오면 특정 항원만 겨누는 특이적 방어가 시작된다.
설명대식세포가 항원을 보여 주면 보조 T 림프구가 활성화되고, 이것이 B 림프구를 돕는다. 그러면 B 림프구는 증식해 항체를 만드는 형질 세포와 기억 세포로 분화한다(체액성 면역). 또 감염된 세포는 세포독성 T 림프구가 직접 파괴한다(세포성 면역).
연결처음 만난 항원은 맞는 B 림프구를 찾아 늘리는 데 시간이 걸려 항체가 늦게, 적게 생긴다(1차 면역 반응). 그런데 같은 항원을 다시 만나면 기억 세포가 곧바로 형질 세포로 분화해 항체를 빨리, 많이 만든다(2차 면역 반응).
적용아래 그래프에서 병원체 곡선이 ‘증상’ 선을 넘는지 보자. 두 번째 항원을 Y로 바꾸면 어떻게 되는지, ‘보조 T 림프구 부족’을 켜면 1차와 2차 반응이 모두 어떻게 달라지는지도 확인해 보자.
판단“항체가 줄어들면 면역이 사라진다”는 생각은 절반만 맞다. 항체는 몇 주에서 몇 달 사이에 줄지만, 기억 세포는 오래 남아 다시 만났을 때 빠르게 반응하기 때문이다. 반대로 독감처럼 항원이 해마다 조금씩 바뀌는 바이러스는 기억 세포가 알아보지 못해 다시 걸릴 수 있다.

확인조건이 달라지면

생쥐에게 항원 X를 주사하고 6주 뒤 X와 처음 보는 항원 Z를 함께 주사했다. 두 번째 주사 뒤 항체 변화로 알맞은 것은?